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Caída en el riesgo de cáncer de mama después de detener TRH combinada: puesta al día del WHI.

En el número del 5 de febrero de 2009 del New England Journal of Medicine se publican datos sobre el riesgo de cáncer de mama y la terapia de reemplazo hormonal (TRH) combinada[1]. Se analizan ambas fases del estudio, el ensayo aleatorizado y el estudio observacional de cohortes. En el estudio aleatorizado, hubo menos diagnósticos de cáncer de mama en el grupo que recibía estrógenos más protestágenos que en el grupo placebo en los primeras dos años de observación, pero el número de diagnósticos se incrementó en el periodo posterior hasta los 5.6 años de duración de la fase aleatorizada. El riesgo elevado disminuyó rápidamente después que tanto las usuarias de terapia hormonal como de placebo detuvieron las píldoras del estudio, a pesar de mantener similar frecuencia de mamografías. El número de diagnósticos de cáncer de mama en el grupo de TRH disminuyó el 28% entre el último año de la fase de intervención y el primer año de la fase post intervención. En el estudio observacional, la incidencia de cáncer de mama fue inicialmente unas dos veces mayor en el grupo que recibía TRH que en el grupo placebo, pero esta diferencia disminuyó rápidamente en aproximadamente dos años, coincidiendo con las reducciones en el uso de hormonas combinadas año a año.

Esta rápida caída en el riesgo de cáncer de mama al detener la TRH es confiable pero es más rápida que la que se ha encontrado en otros estudios. Los autores concluyen que "la rápida disminución en cáncer es de mama durante el período post intervención sugiere que la retirada de la terapia de estrógenos más progestina lleva a una regresión de los cánceres preclínicos".

Comentario: este rápido efecto al detener la TRH parece bizarro ya que se podría haber esperado un rápido aumento en el riesgo de cáncer de mama en los primeros años del estudio aleatorizado, cuando hubo menos diagnósticos. También la caída en el riesgo de cáncer de mama en las usuarias de placebo es inesperada ya que el principal factor de riesgo para cáncer de mama es la edad en aumento. Analizando en detalle los datos, algunas observaciones causan intriga: la tasa porcentual anual anualizada de cáncer de mama en el grupo no tratado fluctuó de acuerdo al tiempo, sugiriendo factores de sesgo (confounders). Adicionalmente, la tasa de uso de herramientas diagnósticas (mamografías y biopsias) fue mayor en ambos grupos. Esto sugiere que el enfoque diagnóstico para el cáncer de mama puede estar ligado a [otros] factores que pueden llevar a fluctuaciones en el número de eventos en un corto período de tiempo.

Adicionalmente, puede ser prematuro atribuir la disminución de cánceres de mama, a efecto únicamente de disminuir el consumo de TRH. Por cierto una relación no implica necesariamente una causalidad, especialmente si no se sabe si observaciones similares puedan ser informadas en pacientes utilizando estrógenos solos o diferentes regímenes combinados, como se discute en la declaración reciente de EMAS (2).

Fall in breast cancer risk following stopping combined HRT: update from WHI.

Data on breast risk and combined HRT use from the WHI studies are published on the 5 February 2009 issue of the New England Journal of Medicine. Both the randomized trial and observational study cohorts are analyzed [1]. In the randomized trial, there were fewer breast-cancer diagnoses in the group receiving estrogen plus progestogen than in the placebo group in the initial 2 years of the study, but the number of diagnoses increased over the course of the 5.6-year intervention period. The elevated risk decreased rapidly after both HRT and placebo users stopped taking the study pills, despite a similar frequency of mammography. The number of breast-cancer diagnoses in the HRT group decreased by 28% from the last year of the intervention phase to the first year of the postintervention phase. In the observational study, the incidence of breast cancer was initially about two times as high in the group receiving HRT as in the placebo group, but this difference in incidence decreased rapidly in about 2 years, coinciding with year-to-year reductions in combined hormone use.

This rapid fall in breast cancer risk on stopping HRT is reassuring but is faster than that found in other studies. The authors conclude that 'the rapid decrease in breast cancers during the postintervention period suggests that withdrawal of estrogen-plus-progestin therapy leads to a regression of preclinical cancers.'

Comment: This rapid effect on stopping HRT appears bizarre because one would have expected a rapid increase in breast cancer risk in the early years of the randomized trial when there were fewer diagnoses. Also the fall in breast cancer risk in placebo users is unexpected as the major risk factor for breast cancer is increasing age. Analysing in detail the data there are some intriguing observations: the annualized percentage rate of breast cancer in the non treated group fluctuates according to time suggesting counfounding factors. In addition, the rate of use of diagnostic tools (mammograms and biopsies) was higher in both groups. This suggests that the diagnostic approach to breast cancer may be linked to factors which can lead to fluctuation in the number of events over short periods.

In addition, it may be premature to attribute the decrease of breast cancer, as observed in some countries, to the unique effect of decreased HRT consumption. Indeed a relation does not imply necessarily a causality, especially as it is not known whether similar observations will be reported in patients using estrogen only, or different combined regimens, as discussed in the recent EMAS statement(2).