Comentario

Antecedentes

Este trabajo forma parte de una trilogía de análisis epidemiológicos que tratan de saber si cambió la incidencia de cáncer de mama después del estudio WHI. El primero de ellos fue liberado por autores participantes del WHI en el mismo estilo de las series previas, incompleto y con escándalo periodístico. En 1998 se había iniciado un descenso en incidencia de Ca de mama de -1% por año, justo en el período de mayor prescripción de hormonas en la historia, y a partir de 2003 se habría observado una caída mas acentuada de -7%, (-5,5% cánceres in situ y -7,3% cánceres malignos). Mas aún, el segundo semestre de 2002 la incidencia cayó -1% y el primer semestre de 2003 cambió en -6% y -9% el segundo semestre, comparado con las tasas de 2000/2001. Era evidente que no se podía atribuir a la masiva suspensión de las terapias hormonales una supuesta reducción de las tasas observada el mismo año o antes, ya que el mero sentido común indica que la relación causa efecto debía tardar algunos años a lo menos.

La suma de la evidencia acumulada muestra que el estrógeno conjugado no produce aumento significativo de incidencia de cáncer de mama hasta los 15 años de uso y entre los 15 y 20 aparece tendencia al aumento de cáncer tubular ER+, más diferenciado, de mejor pronóstico y menor mortalidad. De acuerdo al WHI y al estudio de las enfermeras, el uso de estrógeno conjugado aumenta la incidencia de cáncer de mama a partir del cuarto o quinto año de uso cuando va asociado a medroxiprogesterona, pero la tendencia es hacia la protección o neutra cuando el estrógeno se usa sin oposición progestínica en histerectomizadas. Los estudios europeos EPIC y MISSION corroboraron lo anterior, agregando que el riesgo atribuible a las progestinas es diferente según su tipo; afectaría a medroxiprogestrona y 19-Norderivados pero no a Progesterona Micronizada similar a la hormona humana. Conociendo estos datos, ¿Cómo podría un cambio en la tendencia de prescripción modificar la incidencia en pocos meses?

Contribución de Jemal et al.

Jemal et al. consideran plausible que la supresión de una terapia hormonal pudiera detener el crecimiento de tumores en curso, cuando estos son estrógenodependientes, y expresarse como una caída relativamente rápida en las tasas de detección, pero esta hipótesis no explica los cambios observados antes de julio del 2002.

Otros críticos del trabajo de los investigadores WHI, señalaron que además de no haber transcurrido tiempo suficiente, aparecía un sesgo por disminución en la demanda de mamografías que se percibían como menos necesarias debido a la detención de muchos tratamientos hormonales, los cuales servían de incentivo para el examen. La International Menopause Society expuso su postura crítica con enfoque similar; está disponible en http://www.climaterio.cl/IMSTrad.html

El análisis de Jemal et al. va mas allá: analizando la misma base de datos estudiada por el grupo del MD Anderson, NCI y UCLA, ligado al estudio WHI, demuestra que la baja en la detección de cánceres se inicia mucho antes del impacto WHI, en 1999.

No encuentran cambios en las tasas de enfermedad in situ hasta 2003 ni tampoco para cánceres avanzados o de mayor tamaño. El cambio mas importante consiste en una disminución de tumores positivos para receptores de estrógenos (ER+) pequeños y localizados, de 2 cm o menos, en pacientes de 50 a 69 años de edad. La verdadera magnitud del cambio es algún valor comprendido en el intervalo -0.2% a -7.8% por año desde 2002 hasta 2003 en tumores pequeños y entre -1.2% y -5.0% por año desde 1999 hasta 2003, en enfermedad localizada.

Los autores relacionan datos de prevalencia de uso de mamografías provenientes del Centro Nacional de Estadísticas de Salud de los Estados Unidos, que indican que entre los años 1999 y 2003 la cobertura de mamografías fue alta, situándose en una tasa del 70 % de las mujeres mayores de 40 años, alcanzando un "Plateau". Esta situación trae un efecto sobre la incidencia: reduce la omisión de aquellos tipos de tumor, cuyo diagnóstico es más eficiente mediante mamografías, que son precisamente los menores de 2 cm, de modo que parte de la reducción en la pesquisa se puede explicar por la disminución de casos ocultos o no encontrados, comparados con épocas anteriores cuando la cobertura de mamografías era menor.

La disminución debe ser analizada por grupo de edad como se muestra en el gráfico que hemos modificado con respecto al original respetando las proporciones gráficas. La tendencia a la baja se inicia en 1998 excepto en el quinquenio de 70 a 75 años que tarda un año más. Entre 2002 y 2003 ocurre efectivamente una baja más acentuada en el grupo de 55 a 70 años. Este grupo es el de mas alto riesgo por edad, y es el mas dependiente de la sensibilidad de la mamografía como método de pesquisa, por lo tanto es el mas afectado por el efecto "plateau" previo a 2002 y por la posterior disminución en la realización de mamografías mas la eventual detención de progreso de posibles tumores estrógenodependientes que hasta entonces no han sido descubiertos.

Conclusiones:

La disminución de la incidencia de cáncer de mamase inicia 3 o mas años antes de conocerse el resultados del estudio WHI y coincidendo con el período de mas alta prescripción de hormonas en la historia.

La disminución es estadísticamente significativa. Puede haber influido el haber alcanzado una tasa estable y elevada en la cobertura de mamografías en ese período.

La detección de cáncer de mama baja mas después del WHI, pero tiene tres explicaciones posibles, todas relacionadas con la menor cobertura de mamografías y con la posible disminución de sensibilidad de este medio diagnóstico cuando los tumores pequeños no crecen lo suficiente como para ser detectados, que podría ser una consecuencia plausiblemente precoz de la supresión de TH en una población suficientemente grande.

Pronto veremos una nueva polémica: nuevas estadísticas están mostrando un aumento de la mortalidad y en la incidencia de cáncer de mama en los últimos años, 4 o 5 años después del WHI, justo cuando se ha llegado a la tasa de uso de estrógenos mas baja de la última década. n

Dr. Sergio Brantes

Resumen: (Traducción del original)

INTRODUCCIÓN: Un resumen recientemente presentado en un simposio sobre cáncer de mama atribuye la neta disminución en las tasas de incidencia de cáncer de mama femenino entre 2002 y 2003 en los resultados de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales (SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results)) de los registros de cáncer de los Estados Unidos, a la disminución de uso de las hormonas a partir de julio de 2002. Sin embargo, esta hipótesis no explica la disminución que comenzó en 1999 en la tasa de incidencia de cáncer invasor estandarizada por edad en las nueve mas antiguas áreas del registro de de cáncer SEER, a pesar que la tendencia en 2003 no fue estadísticamente significativa. En este documento, examinamos la tendencia temporal en cáncer de mama invasor e in-situ por edad, etapa, tamaño tumoral, y estatus de receptor estrógeno/receptor progestina (ER/PR) en las nueve mayores áreas de registro de cáncer SEER y sopesamos las implicaciones de estas tendencias en relación con los factores de riesgo y de pesquisa.

METODOS: programamos un análisis de regresión de puntos de unión para ajustar series de rectas agrupadas a las tendencias en tasas ajustadas por edad y describimos las tendencias resultantes (slope) por porcentaje de cambio anual (ambos-lados, P < 0.05).

RESULTADOS: Un gráfico de las tasas específicas por edad de cáncer de mama invasor, muestra una disminución en todos los grupos de edad, agrupados por quinquenio, desde los 45 años de edad y mayores, entre 1999 y 2003 y una disminución neta mayoritariamente confinada a los tumores ER+ en grupos de edad del segmento 50 a 69 años entre 2002 y 2003. En el análisis de puntos de encuentro por tamaño tumoral y etapa, las tasas de incidencia disminuyeron para tumores pequeños (iguales o menores a 2 cm) en -4.1% (95% [CI], 0.2% a 7.8%) por año desde 2002 hasta 2003 y para enfermedad localizada en -3.1% (95% CI, 1.2% a 5.0%) por año desde 1999 hasta 2003.

No se observó disminución en la incidencia para tumores de mayor tamaño ni para enfermedad en etapa avanzada durante los períodos correspondientes. Las tasas para enfermedad in situ fueron estables desde 2002 hasta 2003 luego de haber aumentado rápidamente a partir de 1981.

CONCLUSIÓN: En las tendencias de cáncer de mama se observan dos distintos patrones. La caída en las tasas de incidencia en todos los grupos de edad por encima de los 45 años sugiere un efecto por saturación en la pesquisa mediante mamografías. La clara disminución en la incidencia desde 2002 a 2003 que ocurrió en mujeres de 50 a 69 años que tuvieron predominantemente pero no exclusivamente tumores ER+, puede reflejar beneficio por la reducción en el uso de terapia hormonal de reemplazo.

ABSTRACT

INTRODUCTION: A recent abstract presented in a breast cancer symposium attributed the sharp decrease in female breast cancer incidence rates from 2002 to 2003 in the Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) cancer registries of the United States to the reduced use of hormone replacement therapy since July 2002. However, this hypothesis does not explain the decrease that began in 1999 in the age-standardized incidence rate of invasive breast cancer in the nine oldest SEER cancer registry areas, although the trend through 2003 was not statistically significant. In this paper, we examine temporal trends in invasive and in situ female breast cancer by age, stage, tumor size, and estrogen receptor/progestin receptor (ER/PR) status in the nine oldest SEER cancer registry areas and consider the implication of these trends in relation to risk factors and screening.

METHODS: We performed a joinpoint regression analysis to fit a series of joined straight lines to the trends in age-adjusted rates and described the resultant trends (slope) by annual percentage change (two-sided, P < 0.05).

RESULTS: A plot of the age-specific rates of invasive breast cancer shows a decrease in all 5-year age groups from 45 years and above between 1999 and 2003 and sharp decreases largely confined to ER+ tumors in age groups from 50 to 69 years between 2002 and 2003. In joinpoint analyses by tumor size and stage, incidence rates decreased for small tumors (less than or equal to 2 cm) by 4.1% (95% confidence interval [CI], 0.2% to 7.8%) per year from 2000 through 2003 and for localized disease by 3.1% (95% CI, 1.2% to 5.0%) per year from 1999 through 2003. No decrease in incidence was observed for larger tumors or advanced-stage disease during the corresponding periods. Rates for in situ disease were stable from 2000 through 2003 after increasing rapidly since 1981.

CONCLUSION: Two distinct patterns are observed in breast cancer trends. The downturn in incidence rates in all age groups above 45 years suggests a period effect that is consistent with saturation in screening mammography. The sharp decrease in incidence from 2002 to 2003 that occurred in women 50 to 69 years old who predominantly, but not exclusively, had ER+ tumors may reflect the early benefit of the reduced use of hormone replacement therapy.

Abstract art de Ravdin.General Session 1 (9:45 AM-11:00 AM), Thursday, December 14, 2006 10:45 AM

[Una nítida disminución en la incidencia de cáncer de mama en los Estados Unidos en 2003]. A sharp decrease in breast cancer incidence in the United States in 2003.

Ravdin PM, Cronin KA, Howlander N, Chlebowski RT, Berry DA.. MD Anderson; National Cancer Institute; Harbor UCLA Medical Center

Introduction: The epidemiology of breast cancer may provide useful insights into risk factors for this disease, and the impact of various interventions on this disease s incidence and mortality. Modeling efforts, such as those of the Cancer Intervention and Surveillance Modeling Network (CISNET) have provided insight into the relative impact of screening and adjuvant therapy on these endpoints (NEJM 353:1784-1792,2005). Although randomized clinical trials such as those investigating the impact of hormone therapy, diet, and exercise provide the strongest evidence as to the influence of these factors, epidemiologically based models, particularly when there is a large change in these factors, may allow additional insights.

Methods: SEER public use data from 1990 to the end of 2003 was used in these analyses.

Results: Breast cancer incidence in the United States gradually increased at 1.7% per year from 1990 to 1998. Between 1998 and 2003 incidence began to decrease at 1% per year. In 2003 there was a 7% decrease in incidence within a single year. This marked decrease was seen both for in situ cancers (5.5%) and malignant cancers (7.3%). In order to gain additional insight as the possible reasons for the decline in incidence of breast cancer we conducted further subset analyses. The steep decline seemed to begin in early 2003 with relative rates (compared to a 2000/2001) showing a 1% decline in the first and second halves of 2002, 6% in the first half of 2003, and 9% in the second half of the year. The decline in incidence in 2003 relative to 2000/2001 was most evident in patients older than 50 (a 1%, 11%, 11%, and 7% decline in incidence for women in their 40 s, 50 s, 60 s, and 70 s respectively). The decline in incidence in ER positive invasive tumors was greater than ER negative tumors (8% versus 4%). When the analysis was restricted to patients 50-69 years of age this difference in decline in the incidence by ER was more striking (12% versus 4%).

Conclusions: In 2003 a steep decrease in the incidence of breast cancer occurred in the United States. This decrease was most evident in patients older than 50, and largely occurred because of a decrease in the incidence of estrogen receptor positive breast cancer. Trends in use of hormone therapy (which decreased markedly in late 2002 following the publication of Women s Health Initiative results) and other medications potentially linked to breast cancer risk will be discussed in this context.