EDITORIALES
TRH Y LAS JOVENES DE CORAZÓN
Michael E. Mendelsohn, M.D., and Richard H. Karas, M.D., Ph.D.
En la última década, las mujeres y los proveedores de cuidados de salud han enfrentado información confusa acerca de los efectos de la terapia de reemplazo hormonal, o THR, sobre la enfermedad cardiaca. Cuestiones prácticas importantes han permanecido sin resolver: ¿quién puede recibir, sin riesgos, terapia de reemplazo hormonal? ¿quién está en riesgo aumentado por la terapia de reemplazo hormonal? ¿Podría cualquier mujer beneficiarse de la terapia de reemplazo hormonal por otras razones, aparte del alivio de los síntomas menopáusicos?
Ahora está emergiendo alguna claridad respecto a la terapia de reemplazo hormonal y la enfermedad cardiaca. Las nuevas investigaciones afirman el concepto de que la terapia de reemplazo hormonal tiene diferentes efectos sobre los vasos sanguíneos en las mujeres menopáusicas más jóvenes (50 a 59 años de edad) que en las mujeres mucho tiempo después de la menopausia, subrayando la importancia del tiempo de la iniciación de la terapia de reemplazo hormonal. Estos nuevos hallazgos son consecuentes con aquellos de extensas investigaciones básicas e investigaciones en animales sobre la biología vascular de los estrógenos y con los muchos estudios observacionales de la terapia de reemplazo hormonal. Este progreso significa buenas noticias para las mujeres y sirve como un importante ejemplo de progreso exitoso en investigaciones modificadas por medio de esfuerzos colaborativos de la amplia comunidad científica.
La Iniciativa para la Salud de las Mujeres (women's health initiative o WHI), que ha sido ampliamente discutido, es un ensayo a gran escala, randomizado, controlado con placebo llevado a cabo por los Institutos Nacionales de Salud para examinar los efectos de la terapia de reemplazo hormonal sobre puntos finales clínicos mayores en las mujeres (La mayoría, mucho después de la menopausia). En el 2003, el ensayo WHI con estrógenos (estrógenos equinos conjugados [CEE]) más progesterona (acetato de medroxiprogesterona) informó que el uso de la terapia de reemplazo hormonal aumentaba el número de eventos cardiovasculares, causando preocupación acerca de la inocuidad global de la terapia. Este resultado fue sorprendente ya que la terapia de reemplazo hormonal no tenía los beneficios cardiovasculares esperados, causando una amplia discusión y debate tanto en la prensa mundial como en la prensa médica acerca de si la terapia de reemplazo hormonal tiene efectos neutros, perjudiciales o beneficiosos sobre la enfermedad cardiovascular. Entonces, en el 2004, el ensayo del WHI de sólo estrógenos (WHI-CEE) no demostró aumentos en la incidencia de eventos cardiovasculares y sugirió un posible beneficio de los estrógenos sobre la enfermedad cardiovascular en mujeres de 50 a 59 años de edad, pero el estudio se interrumpió prematuramente antes de tener una respuesta definitiva respecto a este tema.
Recientemente, alguna claridad ha comenzado a aparecer desde estudios más profundos de la cohorte WHI. En este número del Journal, Manson y colaboradores informan del resultado del Estudio del Calcio en las Arterias Coronarias del WHI (WHI Coronary-Artery Calcium Study -[WHI-CACS]) un estudio subordinado examinando los efectos del estrógeno sobre la calcificación de las arterias coronarias en las mujeres incluidas en el ensayo del WHI de sólo estrógenos, que tenían entre 50 y 59 años de edad en la randomización. La calcificación de las coronarias se correlaciona bien con la extensión de la ateroesclerosis subyacente y el riesgo de eventos cardiovasculares futuros. WHI-CACS se diseñó específicamente para ayudar a clarificar el potencial beneficio cardiovascular del reemplazo estrogénico en mujeres más jóvenes sugerido en el estudio WHI-CEE. Los resultados del WHI.CACS son claros y sorprendentes: mujeres seleccionadas al azar para recibir estrógenos tuvieron significativamente menos calcificación en las arterias coronarias que las mujeres seleccionadas al azar para recibir placebo.
El WHI-CACS incorporó 1064 mujeres que, en promedio, tenían 55 años de edad y habían tenido una menopausia quirúrgica 11 años antes y habían sido tratadas por 7,4 años. Los análisis demostraron que el tratamiento con estrógenos redujo la calcificación coronaria en un 42 % (P=0.03) y la reducción fue aún más importante en mujeres que demostraron adherencia al tratamiento con estrógenos (61%, P=0.004) un resultado que no fue afectado luego de ajustes multivariables. Estos resultados dan fundamento a los efectos cardiovasculares protectores en mujeres menopáusicas jóvenes; también son consistentes con datos de extensas investigaciones básicas y en animales, de numerosos estudios observacionales y de todo el ensayo WHI-CEE.
Los hallazgos del WHI-CACS también son consistentes con los de un análisis reciente del WHI que mostró que la terapia de reemplazo hormonal resultó en menos eventos relacionados con la enfermedad coronaria cardiaca si se la iniciaba entre los 50 y los 59 años de edad o dentro de los 10 años después de la menopausia. Curiosamente, en este reciente análisis del WHI, las mujeres en quienes se inició la terapia de reemplazo hormonal a una edad más joven tuvieron una significativa (30%) reducción en la mortalidad total y no tuvieron aumentos significativos en ningún resultado adverso examinado.
El WHI-CACS y otros estudios recientes del WHI confirman la "hipótesis del tiempo" para la terapia de reemplazo hormonal la que establece que los beneficios de la terapia de reemplazo hormonal en prevenir la ateroesclerosis ocurre sólo cuando la terapia es iniciada antes de que se desarrolle la ateroesclerosis avanzada. La hipótesis predice que la terapia de reemplazo hormonal no es beneficiosa cuando se la administra a mujeres mayores a causa de las características biológicas subyacentes de la pared vascular y las respuestas vasculares a la terapia de reemplazo hormonal están alteradas en los vasos envejecidos y más ateroescleróticos. La "hipótesis del tiempo" surgió de estudios seminales en primates por Clarkson y colegas como así también de otros estudios en animales, células vasculares y tejidos. La hipótesis provee un marco científico dentro del cual entender muchos de los datos clínicos de las pasadas dos décadas, incluyendo datos de estudios observacionales de terapia de reemplazo hormonal, el informe original del WHI, y ahora, el WHI-CACS.
Los efectos vasculares de los estrógenos son complejos. Durante varias décadas, se creyó que los efectos cardiovasculares de los estrógenos eran mediados solamente por los cambios benéficos en factores sistémicos, especialmente el perfil del colesterol. En la década del 90 aprendimos que los mismos receptores estrogénicos que mediaban los efectos hormonales en los tejidos reproductivos también actúan en los vasos sanguíneos, donde son requeridos para la función vascular normal y para la protección mediada por los estrógenos contra los daños vasculares y la ateroesclerosis.
Muchas posibilidades están siendo exploradas para conocer cómo pueden las características biológicas de los vasos sanguíneos y los efectos cardiovasculares de la terapia de reemplazo hormonal diferir entre mujeres más jóvenes, que recientemente han tenido su menopausia y las mujeres post-menopáusicas mayores. Los receptores de estrógenos pueden ser expresados en diferentes niveles en los vasos sanguíneos mientras progresa la ateroesclerosis. La regulación mediada por los estrógenos de genes específicos también pueden tener consecuencias diferentes en vasos jóvenes y en vasos envejecidos. Por ejemplo, la inducción mediada por los estrógenos de la matriz de las metaloproteinasas, enzimas que degradan los componentes de la matriz extracelular, pueden ayudar a preservar la luz vascular en la ateroesclerosis temprana pero pueden desestabilizar un vaso con enfermedad más avanzada produciendo la erosión y aún la ruptura de la placa de ateroesclerosis. El WHI-CACS también enfatiza la importancia de comprender los mecanismos por los cuales la terapia de reemplazo hormonal inhibe la calcificación vascular, los cuales pueden comprometer los efectos mediados por los receptores estrogénicos en los genes que regulan la homeostasis cálcica en las células vasculares, tales como los genes para la osteoprotegerina, matriz de la proteína GLA o moléculas similares.
Los resultados del estudio WHI-CACS, tomados en conjunto con los del análisis reciente del inicio de la terapia combinada de reemplazo hormonal en el ensayo WHI, deberían ser de alguna manera confiables para las mujeres que recientemente han experimentado la menopausia y que estén considerando la terapia de reemplazo hormonal para el alivio de los síntomas. Retrospectivamente, la falla de la terapia de reemplazo hormonal para reducir la incidencia de los eventos cardiovasculares en el ensayo WHI no es sorprendente: los resultados fueron extraídos principalmente de los efectos en mujeres mayores, quienes en la práctica clínica son raramente consideradas para la terapia de reemplazo hormonal. Desafortunadamente, los resultados iniciales del WHI fueron injustamente generalizados, creando una preocupación generalizada de que la terapia de reemplazo hormonal era neutral o aún dañina con respecto a la enfermedad cardiovascular, en todas las mujeres incluyendo a las mujeres jóvenes que consideraran la terapia de reemplazo hormonal para el alivio de los síntomas menopáusicos. El WHI-CACS y otros estudios recientes afirman la hipótesis de que el estrógeno puede reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular en mujeres de 50 a 59 años de edad, lo que debería ayudar a clarificar esta confusión. Continúa siendo importante, sin embargo, continuar enfatizando que la terapia de reemplazo hormonal no debe ser considerada como una estrategia para prevenir la enfermedad cardiovascular en las mujeres; hay terapias suficientemente probadas para la enfermedad cardiovascular que aún son pco utilizadas en las mujeres.
El WHI-CACS da aún mayor soporte a los consensos de dos grandes sociedades de menopausia que fuertemente respalda la hipótesis del tiempo y reconoce los potenciales efectos beneficiosos cardiovasculares de la terapia de reemplazo hormonal en mujeres menopáusicas jóvenes que reciban la terapia por sus síntomas. Estos efectos potenciales serán analizados aún más en ensayos clínicos actualmente en ejecución tales como el estudio de prevención temprana con estrógenos de Kronos (KEEPS) (Clinical Trials. gov number, NCT00114517) y el estudio de intervención temprana o tardía con estradiol (ELITE) (Clinical Trials.gov number, NCT00114517) y en estudios futuros sobre los efectos de las nuevas formulaciones para el reemplazo hormonal sobre las metas cardiovasculares. El traslado de la investigación básica al lado del paciente y a las guías públicas requiere un proceso cooperativo e interactivo conducido con paciencia y persistencia. Un proceso tal ha permitido nuestra creciente apreciación del potencial beneficio cardiovascular de la terapia de reemplazo hormonal en mujeres jóvenes que han experimentado recientemente la menopausia. Como observaba Schopenhauer: " la opinión es como un péndulo y obedece a la misma ley. Si ha pasado el centro de gravedad a un lado, debe ir una distancia igual al otro; y es sólo después de un cierto tiempo que encuentra el verdadero punto en el cual puede permanecer en reposo"