Posted and comments by Dr. Sergio Brantes
Progestágenos
orales antes de la menopausia y riesgo de cáncer de mama.
De los autores:
A Fabre1, A Fournier1,
Oral progestagens
before menopause and breast cancer risk
British Journal of Cancer (2007) 96,
841–844. PUBMED BJC
(Ver afiliación de los autores
al final de la bibliografía)
Introducción:
La cohorte E3N es un gran grupo de mujeres que pertenecen a un
sistema de salud en Francia, en su mayoría profesoras. Casi 100.000 mujeres de
edades en el rango 40-64 años fueron contactadas cada dos o tres años entre
1990 y 2002 para conocer detalles de su salud, especialmente si recibían progestágenos
a partir de los 40 años de edad, desde
antes de acaecida la menopausia.
El objetivo era establecer asociación entre uso de progestágenos y
cáncer de mama.
Después de excluir 11.200 mujeres por cáncer prevalente, y más de
6.000 por otras causas, quedaron 73.664 para el análisis. Las usuarias actuales
de anticonceptivos fueron excluidas pero muchas habían sido usuarias de
anticonceptivos en el pasado, lo que fue mas frecuente mientras mas joven. Los
motivos de prescripción de progestágenos fueron molestias funcionales mamarias
o menstruales, durante los últimos años de la edad fértil o eventualmente en la
perimenopausia.
Limitaciones de
estudio:
Obviamente este trabajo presenta un sesgo de selección ya que las
pacientes sin patología no recibieron progestágenos, en cambio la justificación
de la prescripción fue precisamente la presencia de enfermedades benignas de la
mama o del endometrio. El tiempo de
exposición a progestágenos fue determinado por ende por la persistencia de la
alteración.
De este modo, el trabajo no tiene poder para diferenciar si el
riesgo se debe al uso mismo de progestágenos o a la causa que determina su
empleo, pese a una razonablemente buena homologación de los grupos.
Otro elemento de sesgo tiene relación con la edad. El grupo de
nunca usuarias es mayor que el de las que fueron usuarias, ya que la mayor
prevalencia de trastornos funcionales mamarios y endometriales
coincide con cambios en la sincronía de oposición estrógeno-progestativa,
dramáticamente modificada a través de los años de vida y en la perimenopausia.
Al final del estudio, las usuarias permanentes tuvieron una
menopausia más tardía, pero hay que examinar con cautela esta evidencia, ya que
la exposición prolongada a progestina persevera mientras aparece flujo rojo,
por lo tanto sería el causante de este el elemento diferenciador. Del mismo
modo, fueron mas frecuentes la historia personal de enfermedad benigna de la
mama, útero u ovario en las usuarias permanentes comparadas con las no
usuarias.
Los autores, conscientes de estas limitaciones, sugieren en la
discusión, que las particularidades en el perfil de usuaria también estaban
presentes en estudios previos que sugirieron asociación positiva para cáncer
con progestágenos (Magnusson,
Newcomb, Beral, y Dinger).
Resultados:
No encontraron correlación significativa entre el riesgo de cáncer
de mama y el hecho de ser usuarias permanentes, desde antes de la menopausia. (RR:
1.01; P=0.77).
En 73 664 mujeres encontraron 2390 nuevos casos de cáncer primario
invasor de la mama con biopsia documentada en el 95,27% .
La relación entre uso permanente de progestágenos y riesgo de
cáncer de no cambió significativamente por:
historia de
uso previo de anticonceptivos orales (ACO) (P=0.57),
historia
personal de enfermedad benigna de la mama (P=0.86)
historia
personal de enfermadad ovárica uterina u ovárica (P=0.19) ni por
historia
mamográfica (P=0.23).
Sin embargo, encontraron aumento significativo en el riesgo a
medida que aumentaba la duración del uso (P=0.012)
siempre y cuando el uso fuera muy reciente (usuarias actuales) y por mas de 4,5 años RR=1.44
(IC 95% 1.03–2.00), (P=0.034), pero no se encontró riesgo cuando el uso duró
menos.
No hubo diferencias de riesgo después de discontinuar,
independiente de la duración del uso.
Tampoco se vio disminución del riesgo a mayor tiempo transcurrido
desde la suspensión.
Los investigadores declaran que consiguieron los mismos resultados
a analizar al 48.4% de las usuarias de
progestágenos que cambiaron o interrumpieron su tratamiento temporalmente, lo
cual nuevamente obliga a enfocar la atención en alguna causa determinante de la
indicación.
Comentarios:
El estudio es un aporte epidemiológico de importancia,
especialmente por lo que no encuentra.
Diagnosticaron 2390 casos de cáncer de mama (3,244%), lo que
significa 356 casos nuevos por cada 100.000 mujeres por año en los 9,1 años de
seguimiento promedio. Esta es una cifra poco común, que parece abultada
comparada con la prevalencia europea e incluso mas con la mas alta, que es la
norteamericana, lo que demostraría la selección.
Utilizando el modelo proporcional de riesgo de Cox,
el uso constante de progestágenos desde antes de la menopausia no se asoció con
riesgo (RR: 1.01, IC 95% 0.93–1.11)( P=0.77).
El hallazgo de aumento levemente significativo (P=0.012) en el riesgo por duración del uso de progestágenos en uso
continuo por mas de 4,5 años por usuarias actuales, indica que hay alguna
relación con el uso de progestágenos, pero también sugiere sesgo de selección y
además sesgo de información, cuya característica principal es el aumento de
controles y mamografías en la usuaria consciente del riesgo, además de la
persistencia de la patología determinante de la indicación de progestágenos, ya
comentada en la introducción.
Los autores buscaron asociaciones entre diversos tipos de progestágenos,
separándolos según su capacidad antigonadotrópica en muy antigonadotrópicos
(ciproterona acetato, medroxiprogesterona acetato, nomegestrol
acetato, clormadinona acetato, etinodiol,
noretisterona acetato, linestrenol y promegestona) o poco antigonadotrópicos (progesterona, retroprogesterona, medrogestona y
demegestona), pero no encontraron diferencia
significativa. (P=0.35).
Por la frecuencia de prescripción europea, hay escasa tendencia a
utilizar progestinas con acción glucocorticoidea
(MPA) y existen ciertos criterios de preferencia para elegir entre una gran
variedad de progestinas en razón de sus efectos diferenciales.
Los autores concluyen que el uso prolongado de progestágenos después
de los 40 años puede estar asociado con mayor riesgo de cáncer de mama y
requiere de investigación.
Nuestro análisis asigna a estos hallazgos otra conclusión de gran
trascendencia: dado que los estudios aleatorizados pusieron en evidencia que
algunas progestinas sintéticas se asociaban con mayor riesgo de cáncer de mama
cuando se agregaban a terapias hormonales con estrógenos, estaba pendiente
segregar el aporte independiente de los progestágenos. Al menos dos estudios
europeos y uno norteamericano habían sugerido una diferencia en el riesgo por
progestágenos, a favor de moléculas semejantes a la progesterona humana. El
estudio WHI, en su brazo sin progestinas había trastocado el riesgo hacia
tendencia relativa a la protección por estrógenos conjugados, si no se
adicionaba una progestina sintética y además faltaba el útero, causante de su
empleo. En este contexto, es notable la baja asociación encontrada y es
llamativo el hallazgo de riesgo circunscrita a un
grupo de mayor duración o de mayor indicación.
Habrá que observar futuros estudios que incorporen información
sobre motivos del uso de progestágenos, y por otra parte, sería conveniente
agruparlos por sus diversas propiedades.
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Datos
de los autores:
1INSERM
(Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale), ERI 20, Institut Gustave Roussy, 39, rue Camille Desmoulins,
F-94805 Villejuif, Cedex, France;
2Service
de sénologie, Département universitaire de gynécologie-obstétrique, CHR Citadelle,
Boulevard XIIème de Ligne,
B-4000 Liège, Belgium;
3Unité
de Gynécologie Hôtel-Dieu de Paris AP.HP,Université
Paris V, 1 Place du Parvis Notre-Dame, 75004 Paris, France
doi:10.1038/sj.bjc.6603618
www.bjcancer.com
Published
online