Posted by Dr. Sergio Brantes

Comentario de Artículo Destacado

PUESTA AL DÍA EN OSTEOPOROSIS Y DESÓRDENES ÓSEOS METABÓLICOS

Artículo original:

Dolores Shoback. Update in Osteoporosis and Metabolic Bone Disorders.

J Clin Endocrinol Metab. 2007 Mar;92(3):747-53.

PMID: 17341572 Pubmed

En este artículo, la Dra. Shoback de la Universidad de California y miembro del Consejo Asesor de Ely Lilly, hace una revisión de la fisiopatología de la osteoporosis y de la oportunidad de manejo clínico de varias condiciones relacionadas con osteoporosis.

En una concisa y muy bien lograda explicación del funcionamiento de la unidad osteoblasto-osteoclasto, el lector se familiariza con los avances en la comprensión de las señales inter e intracelulares que regulan la diferenciación y actividad de blastos y clastos, de creciente importancia a medida que se desarrollan opciones de tratamiento.

AVANCES EN FISIOPATOLOGÍA

Sistema RANK

RANK es un receptor de superficie del osteoclasto, que lo activa al recibir un ligando proveniente del osteoblasto (RANK-L), pero este es estrechamente modulado por el propio blasto ya que en respuesta a señales aún no conocidas, produce y libera moléculas solubles en el medio intercelular parecidas al RANK llamadas Osteoprotegerina (OPG). Estas permanecen en el medio secuestrando al RANK-L, con lo que la señal de resorción se detiene.

Están en fase III a lo menos dos nuevas formas de tratamiento: OPG y “mabs” (Anticuerpos Monoclonales anti) dirigidos contra el receptor RANK.

Señales Wnt

Wnt son proteínas que se unen a receptores de los osteocitos para diferenciarlos en osteoblastos y en estos para mantener su actividad, que son los que finalmente determinan la masa ósea.

Para eso, osteocitos y otras células de la línea mesenquimática fibrobástica, cuentan con dos tipos de receptores conocidos hasta ahora: Estimuladores de la diferenciación y actividad (frizzled) o bien (fzl), denominados así por su aspecto enroscado en la membrana, y LRP-5, un co-receptor indispensable, que cuenta con dos antagonistas capaces de detener la actividad de todo el conjunto: una proteína soluble llamada Dickkopf (Dkk) y un derivado del gen SOST llamado esclerostina.

Este co-receptor LRP-5 (low-density lipoprotein receptor related protein 5) es una molécula muy vecina a fzl. Cuando el conjunto fzl + LRP-5 es alcanzado por proteínas Wnt desencadenan señales intra-osteoblasto que frenan las glicógeno-sintetasa-kinasa 3 (GSK3), encargadas de mantener estabilizadas a las beta-cateninas. De esta manera, a falta de su enzima estabilizante, las beta-cateninas muestran actividad alcanzando el núcleo y activando cromosomas y así la unión conjunta de Wnt en fzl + LRP5 resulta estimulante.

Pero si el receptor LRP-5 es alcanzado por proteina Dickkopf (Dkk) o por esclerostina también denominada SOST, no hay interacción con fzl y falla la inhibición de GSK3, con lo que la beta-catenina se estabiliza deteniendo su acción genómica y terminando en lisis.

TRATAMIENTOS PARA OSTEOPOROSIS

Ibandronato

Lo novedoso es la acumulación de datos en uso de Ibandronato un bisfosfonato antiresortivo que aún no cuenta con suficiente experiencia como para cuantificar su eficacia en prevención de fracturas no vertebrales. Está probada su eficacia para conseguir un cambio metabólico al modificar los marcadores de recambio óseo de manera similar al de otros bisfosfonatos y también incrementa la masa ósea. Se ha titulado su eficacia en dosis de 150 mg oral mensual (Estudio MOBILE) y también en uso intravenoso (Estudio DIVA). Este último muestra buena respuesta antiresortiva al administrar 2 mg iv cada dos meses o 3 mg cada tres meses. Todos los esquemas anteriores superan en eficacia a la terapia oral diaria con el mismo fármaco.

Alendronato

La eficacia de este bisfosfonato data de 1996 cuando el estudio FIT comprobó la eficacia para reducir fracturas vertebrales y luego también para cadera en 2000. Este último hecho no aparece destacado en el artículo de Shoback. Pero concede gran atención al estudio FLEX que ha sido comentado en http://www.climaterio.cl/BlackFlexStudy.html , el cual sugiere que si se detiene el alendronato a los cinco años de uso, su efecto sobre fracturas de cadera sería casi igual a los cinco años siguientes comparado con las que no interrumpen la terapia en todo ese tiempo, pero no así las fracturas vertebrales que bajan casi 55% en las que persisten bajo terapia hasta enterar 10 años, aunque no se observen diferencias morfométricas entre los dos grupos, ni en cadera ni en vértebras. Mas adelante comenta el riego de necrosis de mandíbula que parece afectar a todos los bisfosfonatos en parecida pero escasa proporción.

Zoledronato

La inyección iv de 5 mg una vez por año mas calcio y vitamina D todos los días por vía oral, ha logrado demostrar reducción de fracturas de cadera en un 40%, no-vertebrales en 25% y vertebrales en 70%, en mas de 7700 mujeres tratadas por tres años. Está pendiente su aprobación por la FDA para el tratamiento de osteoporosis y conocer con más detalle la farmacocinética, ya que no se conoce la persistencia de actividad in vivo como supresor del recambio óseo. La necrosis de mandíbula afectó mas o menos igual a placebos y tratados o sea una incidencia entre 0,03% a 0,06 % aproximadamente.

Risedronato

La novedad es su aprobación por la FDA para tratamiento en hombres al demostrar aumento densitométrico en todos los sitios de interés y 60% de reducción de fracturas vertebrales.

Preocupaciones respecto de la seguridad de bisfosfonatos

El informe de Odvina (JCEM, 2005) que mostró fracturas en sitios anormales llevó a pensar que la persistencia de estos fármacos activos en la matriz ósea podrían causar un exceso de supresión en la remodelación con microfracturas y cicatrización lenta. Es un riesgo de baja incidencia pero digno de tener en cuenta.

SERMs

Shoback prefiere denominar como moduladores selectivos de “respuesta” a estrógenos a esta familia de fármacos que modula receptores de estrógenos.

El estudio CORE demostró en 2004 una reducción de 66% en la probabilidad de diagnosticar nuevos casos de cáncer de mama en 8 años de observación en una población de mujeres de alto riesgo de fractura, pero también mostró un riesgo de eventos de tromboembolismo similar a estrógenos orales. El estudio STAR, comentado en http://www.climaterio.cl/StarStudy.html , demostró igual eficacia en prevenir cáncer de mama al comparar Raloxifeno con Tamoxifeno cuyo valor ya se conocía, pero con riesgo levemente mayor de tromboembolismo y cataratas para tamoxifeno. EL estudio RUTH diseñado para medir riesgo coronario mostró similar protección para cáncer de mama sin efectos aparentes sobre el riesgo coronario o de AVE incidente en mujeres que en promedio iniciaron su tratamiento a los 67,5 años y fueron observadas hasta los 73,1, pero hubo un aumento relativo de 50% en fatalidad por AVE.

Contrasta el detalle con que se analizan los riesgos de cáncer de mama y cardiovasculares con la lacónica descripción de los efectos de SERMs sobre fracturas. Es preciso mencionar que la edad de sus grupos de estudio es adecuada para analizar fracturas vertebrales y no vertebrales, pero inadecuada para fracturas de cadera, puesto que estas tienen su pico después de los 70 años.

Teriparatide y alendronato:

La búsqueda de una optimización de tratamiento combinando la potencia de un anabólico como la PTH, ya sea humana (PTH 1-84) o el análogo teriparatide (PTH 1-34), para ganar rápidamente masa ósea para luego conservarla con un antiresortivo como el alendronato, es indudablemente atractiva. Efectivamente, hay experiencia que compara favorablemente el uso de un antiresortivo después del anabólico versus la simple discontinuación de la terapia. También hay evidencia de reducción de la eficacia del anabólico cuando se administra a continuación de un antiresortivo o su ineficacia cuando de combinan ambos, pero no cuando el anabólico se administra con un estrógeno o SERM.

NUEVOS TRATAMIENTOS

Ranelato de estroncio

Esta sal de estroncio tiene propiedades anabólicas y antiresortivas. Reduce fracturas vertebrales en 40% en posmenopáusicas. El estudio TROPOS enfocado en fracturas periféricas muestra 16% menos fracturas no vertebrales en tres años de tratamiento con 2 gramos de estroncio al día vs placebo, y casi 19% en las principales fracturas por fragilidad (p=0,031), con una reducción de 36% (p=0,046) en fracturas de cadera en pacientes de alto riesgo (74 años de edad, T-score -3,0 en densitometría de cadera).

Denosumab
Este es un “mab”, o sea anticuerpo monoclonal, que inactiva el RANK-L y llega a incrementar la masa ósea lumbar entre +3% y + 6,7% en un estudio comparativo de un año que mostró +4,6% para alendronato 70 mg oral una vez a la semana. La cadera mejoró 1.9–3.6% con denosumab vs. 2.1% de aumento con alendronato. La atención estaría puesta en futuros estudios de eficacia antifractura.

Vitamina D y Calcio

El foco ha sido determinar cuales son los niveles normales para vitamina-D y cuales serían los deseables.

Según un metanálisis sobre opiniones expertas sería adecuado, normal o deseable un nivel de 28 a 32 ng/ml (70 a 80 nmol/l). Para prevenir fracturas parece suficiente un nivel de 20 a 32 ng/ml (50 a 80 nmol/l) y sería necesario suplementar 800 a 1000 IU de vitamina D3 para mantener estos niveles.

Hay una reconvención hacia los clínicos que no estarían prestando suficiente atención a la suplementación con calcio + vitamina D. Un estudio indicó que en mujeres de 71 años que recibían tratamientos adecuados para osteoporosis estaban sub-suplementadas con calcio + vitamina D y no lograban niveles de 25-Vit D de 30 ng/ml o más.

Desórdenes de Paratiroides

Los llamados calciomiméticos son sustancias que se unen a receptores de calcio evocando respuestas similares a las que produciría una auténtica hipercalcemia.

Uno de ellos, el cinacalcet ha sido aprobado para pacientes dializados con hiperparatiroidismo secundario. Una dosis diaria de 30 a 180 mg ha bastado para reducir a la mitad los niveles de PTH y mejorar la relación calcio/fósforo aunque con una leve tendencia a la hipocalcemia.

El efecto en un pequeño grupo de pacientes con hiperparatiroidismo primario leve fue favorable, con caída de la calcemia bajo 10,3 mg/dl en 73% de los probandos al cabo de un año y prolongación del efecto por otros cinco años. La FDA no ha aprobado esta indicación pero si para tratar hipercalcemia severa por cáncer, ya que se ha observado una caída en la calcemia de -1,6 mg/dl en promedio en estos casos, y al menos 60% de ellos lograron bajar en 1 mg/dl su calcio iónico.

Metabolismo del Fosfato, Calcinosis y Osteomalacia

Se ha identificado el FGF-23, un factor regulador producido por los osteocitos y que promueve la excreción renal de fósforo y reduce la producción de 1,25. EL artículo no menciona si este mecanismo sería el modo de acción de PTH cuya elevación se acompaña de idénticos efectos. Este factor está también involucrado en la osteomalacia producida por algunos tumores. También se ha encontrado elevado en raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X. Al parecer, faltaría una peptidasa que destruye o inactiva el FGF-23 en algunas mutaciones del cromosoma X, donde reside su gen. Otras mutaciones autosómicas afectan el clearance de FGF-23 pudiendo dar otras alteraciones hipofosfatémicas.

Mutaciones autonómicas recesivas pueden afectar la glicolización de FGF-23 por GALNT3 necesaria para que FGF-23 sea plenamente activo. Estas mutaciones inactivantes explicarían casos de calcinosis tumoral familiar que se caracteriza obviamente por hiperfosfatemia con 1,25 D alta o inadecuadamente alta. Las calcificaciones son ectópicas o vasculares.

Otro actor trascendente es la DMP-1, una proteína de la matriz ósea que no es colágena y cuando se fosforila promueve la mineralización esquelética y cambios de estado celular entre osteoblasto y osteocito. Ha habido reportes de mutaciones de su gen en casos de raquitismo hipofosfatémico autonómico recesivo.

Este artículo ha sido traducido al español, resumido y comentado por ser de gran interés para los médicos involucrados en el manejo de la osteoporosis y del climaterio y se recomienda su lectura en JCEM. Pubmed

Dr. Sergio Brantes Glavic

Medicina Interna –Endocrinología

Campus Oriente – Universidad de Chile